Pesquisador identifica via inflamatória que oferece alvo independente de VEGF para o edema macular diabética

Joslin: investigação aumenta a evidência de uma nova classe de tratamentos que ajudam a preservar a visão.

Fonte:  Joslin Diabetes Center
BOSTON – (15 de maio de 2015) 

Edema macular diabético (DME) é a principal fonte de perda de visão em todo o mundo, VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) no interior do olho melhoraram muito as opções de tratamento nos últimos anos, mas apenas cerca de metade dos pacientes DME são totalmente sensível a essas novas terapias.

Edward P. Feener, Ph.D, pesquisador na Seção de Biologia Vascular celular e diretor do Núcleo Proteomics em Joslin Diabetes Center e professor associado de medicina na Harvard Pesquisador identifica via inflamatória que oferece alvo independente de VEGF para o edema macular diabético drogasMedical School.

Pesquisa no laboratório de Edward P. Feener, Ph.D., pesquisador na Seção de Biologia Vascular celular e diretor do Núcleo Proteomics em Joslin Diabetes Center e professor associado de medicina na Harvard Medical School, agora tem mostrado que uma substancial percentagem de pacientes com DME não têm níveis elevados de VEGF no fluido dentro dos seus olhos, mas não têm níveis elevados de uma proteína chamada PKal (calicreína de plasma) e moléculas que são os principais intervenientes de um caminho molecular inflamatórios envolvidos na doença associada.

Os cientistas também demonstraram em animais que o caminho molecular PKal podem induzir edema retiniano através de mecanismos que são independentes da via VEGF, que em níveis normais ajuda a construir e manter os vasos sanguíneos, mas a concentrações elevadas podem induzir o crescimento anormal de vasos e contribuir para DME .

Delineado em um artigo publicado em Diabetes, as descobertas aumentam as evidências de que agentes de direcionamento PKal eventualmente, pode ser útil no tratamento de DME que não é totalmente sensível aos inibidores de VEGF.

Em agosto de 2014, KalVista Pharmaceuticals Ltd. lançou um ensaio clínico de fase precoce de um inibidor PKal para tratar DME, com Jennifer Sun, MD, Ph.D., de Beetham Eye Institute do Joslin como pesquisador principal. O desenvolvimento desta droga foi baseada em trabalho anterior de laboratório do Dr. Feener, que mostraram que a ativação de PKal pode induzir edema retiniano em modelos experimentais de retinopatia diabética.

DME é uma forma de retinopatia diabética, em que os vasos sanguíneos fungam os fluido para dentro da mácula (a região do centro da retina que fornece em linha reta da visão), que aumenta de volume e borrões na visão. A condição tem sido tratada em estágios avançados por foto-coagulação a laser e esteróides, que são eficazes para alguns indivíduos, mas são freqüentemente associados nas  complicações. Os inibidores de VEGF que chegaram nos últimos anos são injetados no globo ocular inicialmente em uma programação mensal. Eles demonstraram ser altamente eficaz para muitos pacientes DME, mas até metade dos pacientes respondem lentamente, parcialmente, ou de modo nenhum. “Nós não podemos realmente prever, nesta fase, que vai responder”, diz Dr. Feener.

“DME é uma das principais causas de deficiência visual e perda em pessoas com diabetes. Embora as terapias anti-VEGF provaram ser eficazes em algumas pessoas com a condição, terapias adicionais são necessários para complementar os já existentes e para o tratamento de indivíduos que não respondem às terapias disponíveis atualmente.

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“O trabalho do Dr. Feener é fundamental para elucidar tal alvo potencial para uma nova terapia DME”, disse Helen Nickerson, Ph.D., Diretor de Pesquisa da Tradução JDRF, o que ajudou a pesquisa de apoio Dr. Feener.

No estudo, os pesquisadores examinaram as amostras de Joslin (globo ocular) de fluido vítreo a partir de 61 pacientes com retinopatia diabética ou grupo de controle com uma forma não-diabético macular de danos. Eles descobriram que os pacientes que DME divididos em dois grupos, um deles com níveis elevados de ambas as proteínas PKal e VEGF, e o outro com níveis elevados de PKal mas não VEGF.

Seguindo-se usando proteômica (a análise em grande escala de proteínas) das amostras vítreas de pacientes com DME, os cientistas descobriram que as proteínas que aparecem em grande abundância em DME são associados mais com PKal de VEGF. “Isto diz-nos mais uma vez que DME é uma condição heterogênea e que os mecanismos independentes de VEGF contribuem para esta doença”, diz o Dr. Feener.

Entre seus trabalhos adicionais em modelos animais, os cientistas mostraram que ratos diabéticos que receberam DME humano fluido de alta em proteínas relacionadas com PKal mas pobre em VEGF desenvolvidos aumentou o vazamento de vasos sanguíneos da retina. Este vazamento pode ser bloqueado por um agente de direcionamento da via PKal, mas não por um inibidor de VEGF. Além disso, os ratos diabéticos geneticamente modificados para faltar PKal,  mostraram muito menos vazamento dos vasos sanguíneos da retina de camundongos selvagens.

“Os nossos resultados sugerem que a heterogeneidade das alterações protéicas em DME pode explicar, em parte, a diferença na resposta à terapia anti-VEGF, e que o aumento da Pkal pode ser um alvo terapêutico para a DME, que é independente das alterações na via de VEGF”, diz Feener .

Em geral, a pesquisa reforçou o caso de que a via PKal pode ser alvo de medicamentos, independentemente da via de VEGF. “Se esta via acaba por ser uma contribuição significativa para DME, que potencialmente abre uma nova oportunidade a longo prazo para desenvolver um inibidor PKal oral disponível para tratar esta doença”, acrescenta.

Ele observa que um inibidor PKal é atualmente usado para tratar pessoas com angioedema hereditário. Além disso, as pessoas com uma deficiência genética rara em Pkal e camundongos geneticamente modificados para não possuirem PKal não parecem sofrer quaisquer conseqüências indesejáveis. Estes resultados sugerem que o bloqueamento sistêmico de PKal é bem tolerado e eficaz no tratamento de vasos sanguíneos com fugas causadas por outra doença.

Embora seja muito cedo no desenvolvimento de tais tratamentos, “agentes orais que podem ser utilizadas para tratar DME seria um grande avanço”, diz Feener. “Nós poderíamos reduzir a dependência de injeções intravítreas e talvez considerar tratar pacientes no início da progressão da doença.”

A pesquisa foi apoiada por JDRF, o Fundo de Investigação Massachusetts Lions Eye, e os Institutos Nacionais de Saúde. O autor principal foi Takeshi Kita. Do Joslin Lloyd Paul Aiello, Allen Clermont, Nivetha Murugesan, e Qunfang Zhou foram co-autores, juntamente com Kimihiko Fujisawa e Tatsuro Ishibashi, da Universidade de Kyushu.

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