Joslin Cientistas descobrem um novo passo em um caminho molecular responsável para defeitos do tubo neural,

Um defeito de nascença que está aumentando em pessoas diabéticas gravidas

Fonte: joslindiabetescenter.com
Editado por: Joslin Diabetes Center – Comunicados de Imprensa

BOSTON – (06 de novembro de 2014) – DraMaria R. Loeken, Ph.D., pesquisadora na Seção de Ilhota Biologia Celular e regenerativo no Joslin Diabetes Center e professora associada de medicina na Harvard Medical School, descobriu um caminho molecular responsável pela defeitos do tubo neural em grávidas diabéticas. Seus últimos resultados da investigação nesta via foram publicados na edição de outubro da Diabetes.

Dra. Maria R. Loeken, Ph.D., pesquisadorainvestigador na Seção de Ilhota Biologia Celular e regenerativo em Joslin e professor associado de medicina na Harvard Medical School. Leia Joslin Cientistas descobrem um novo passo em um caminho molecular responsável para defeitos do tubo neuralmais sobre o trabalho do Dra. Loeken em A 90 Ano Velho Mistério Resolvido com Biologia Molecular

Por 20 anos, os cientistas já sabiam de um gene envolvido em defeitos do tubo neural (como espinha bífida), mas até agora não se sabe exatamente o que faz com que este gene a avarias durante gestações diabéticas.

Um tubo neural é o primeiro passo do corpo na montagem da espinal medula e do cérebro, que ocorre nas primeiras 2 a 4 semanas de gestação. Desde o início de 1990, os cientistas sabem que o Pax3 gene é necessário para fechamento do tubo neural.

As mulheres diabéticas que se tornam grávidas tem  prazo maior do que o risco médio que seu bebê, enquanto o tubo é dobrável fechada, irá desenvolver anencefalia, uma doença fatal, ou espinha bífida, que pode levar à deficiência motora e outras deficiências. Por mais de duas décadas Dr. Loeken focou sua pesquisa na descoberta de como e por que o mau funcionamento do Pax3 pode ocorrer em mulheres diabéticas quando estão grávidas.

Na pesquisa anterior, ela descobriu que Pax3 é sensível a altos níveis de glicose.Quando expostos a eventos hiperglicêmicos, Pax3 não ligar tanto quanto é suposto.Isto é particularmente perigoso, uma vez que ocorre durante o primeiro mês de gravidez quando uma mulher com diabetes pode não estar ciente de que ela está grávida e, portanto, não pode tomar medidas para ter um bom controle de sua glicose no sangue.

Em seu papel neste mês em Diabetes, Dr. Loeken descreve o que impede Pax3 de ligar. A chave é uma enzima chamada DNA metiltransferase (Dnmt), especificamente o subtipo Dnmt 3b. ADN metiltransferases são uma família de enzimas responsáveis ​​pela alteração dos blocos de construção químicos de ADN, adicionando especificamente um grupo metilo para citosina (uma das quatro bases principais em “degraus” de ADN).

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No desenvolvimento normal, Dnmt adiciona grupos metil de DNA em torno do gene Pax3 e então abruptamente se reduz antes de o gene Pax3 acende. Dr. Loeken descoberto que a glicose estimula a sobre-3b DNA metiltransferase. A enzima hiperactiva impede a adição de grupos metilo para as citosinas próximas do gene Pax3 e impede Pax3 de ligar de modo que pode fechar o tubo neural.

Embora parecesse que o caminho para prevenir defeitos do tubo neural seria parar DNMT3B, Dr. Loeken adverte contra tal tratamento radical. “Na verdade, existem medicamentos que podem ser utilizados para inibir a metilação de DNA; no entanto, não usaria uma droga para interferir com este caminho, porque este é um processo bem regulado”.

De acordo com Dr. Loeken, DNMT3B não é uma enzima totalmente ruim; há muitos genes críticos para o desenvolvimento que precisam ser ligado ou desligado por methyltransferases DNA. DNMT3B é essencial para a sobrevivência embrionária.”No entanto”, diz Dr. Loeken, “Ele nos permite elucidar um caminho bioquímico que nós realmente não entendi muito bem antes.”

Um tratamento que pode sair desta pesquisa é melhor terapia com células-tronco. “Poderíamos ser capazes de explorar estes caminhos para fazer as células-tronco mais competentes para reparar as malformações congênitas,” diz o Dr. Loeken. “E isso não é apenas limitado a diabetes.”

Defeito do tubo neural acontece em gestações não-diabéticos, bem como, afetando cerca de 1.500 nascimentos em os EUA a cada ano e cerca de 300.000 em todo o mundo. A pesquisa do Dr. Loeken já chamou a atenção de outros cientistas que trabalham com defeitos do tubo neural. Juntos, eles podem iluminar as causas e tratamentos para todos os bebês que desenvolvem estas malformações.

Até que um tratamento é desenvolvido, o melhor método para proteger contra complicações em gestações diabéticas, Dr. Loeken aponta, é controlar rigidamente os níveis de glicose no sangue de uma mulher grávida que tenha início antes que ela está grávida, e de planear as suas gravidezes.

“Se a mãe está sob controle glicêmico muito apertado e evita excursões acima do nível que irá conduzir a glicose para dentro das células, em seguida, todos os eventos a jusante, incluindo a hipermetilação, não deve ocorrer.”

Referência:

Wei, D & Loeken, M. Aumento de DNA metiltransferase 3b (DNMT3B) mediada ilha CpG metilação estimuladas pelo stress oxidativo inibe a expressão de um gene necessário para o desenvolvimento do tubo neural e da crista neural durante a gravidez diabética. Diabetes; vol 63, 3512-22 pp., outubro 2014

Financiamento:

Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais sob o número prêmio R01-DK 58300, e foi assistido por instalações nucleares apoiado por uma bolsa Centro de Pesquisa de Diabetes endócrina, P30-DK-036836, para o Joslin Diabetes Center, e pelo DNA Resource Núcleo fornecidos pelo Dana-Farber / Harvard Cancer Center.

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